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mRNA疫苗专利的“攻守道”(专利成最大问题)

作者:黄莺

近两年,随着新冠疫情的持续,主打mRNA疫苗的Moderna公司一下从一个年营收只有几千万美元的公司,一举跨入年营收200亿美元的公司行列,而围绕mRNA疫苗的专利问题,有三条线在同步发展,都和Moderna公司有关。

第一条线:mRNA疫苗知识产权豁免

2020年新冠疫情爆发之后,印度和南非率先向世贸组织WTO提出疫苗知识产权豁免请求。美国总统拜登在上任后不久(2021年5月)就表达出支持豁免的态度,并以此正式推进美国的疫苗外交战略。

虽然期间遭受了美国国内和欧洲大型药企的强烈反对,但是在本周3月15日,美国联合欧盟、印度和南非宣布了初步达成豁免协议的决定。这其中就包括mRNA疫苗专利的豁免。

第二条线:Moderna与美国国立卫生研究院的mRNA专利发明人之争

Moderna公司作为mRNA疫苗的龙头,在新冠疫情发生前,实际上美国政府一直在给予支持。2015年开始,Moderna与美国国立卫生研究院NIH下属的国家过敏症和传染病研究所(NIAID)签署了一项基础合作协议,共同开发新疫苗,其中在涉及争议的专利上就涉及到NIH的三位发明人专家。

2021年7月,Moderna公司明确表示,它将不会在mRNA疫苗的专利申请中将美国政府的科学家列为共同发明人,双方在经过几个月谈判后,Moderna表示,NIH是与我们COVID-19有关的一项专利发明人,但并不意味着他们是与该疫苗有关的每一项专利申请的发明人。而NIH则认为,这几位专家在疫苗的一个关键组成上发挥了重要作用:创造了稳定的刺突蛋白

实际上,其背后原因或许正与拜登政府表露出的支持疫苗知识产权豁免的态度有关,Moderna公司希望在专利上尽量切割掉政府的影响,以免因有隶属政府的发明人,导致该专利被政府控制。

第三条线:Moderna公司涉嫌侵犯Arbutu公司的LNP专利

Moderna公司一面在和政府周旋的同时,还陷入了一场专利侵权纠纷的官司。

去年10月,Moderna公司在未受到专利侵权诉讼的情况下,对Arbutus公司的三件mRNA必用的脂质纳米粒传递系统LNP技术专利发起了无效复审IPR,因为双方之间有过合作,Moderna公司早期使用的LNP技术正是由另一家Acuitas公司(记住这个名字,是本文的新主角)授权给他们的,而Acuitas的技术则是从Arbutus公司获得的许可。但是后来Arbutus公司终止了Acuitas公司的许可证。

于是Moderna公司认为一直会笼罩在侵权风险中。但是最后复审无效IPR的结果只无效掉其中一件专利,其余两家继续有效。为此,Moderna公司起初上诉,请求改判IPR的结果,并请求法院帮助其避免陷入到新冠疫苗的专利诉讼中

但是在去年12月1日,美国联邦巡回上诉法院驳回了Moderna公司的请求,认为Arbutus公司的专利是有效的

于是在今年2月28日,Arbutus选择起诉Moderna公司侵犯其六项美国专利。而此时刚好是COVID-19疫苗获得联邦公共卫生机构完全批准该疫苗的一个月以后。

可是,谁也没想到,一直占据专利优势的Arbutus公司,却也因为LNP专利,成了被告。

就在Arbutus公司起诉Moderna公司半个月之后,3月18日,上文的Acuitas公司将Arbutus公司告上了纽约南区地方法院

Acuitas公司请求法院判定,其许可mRNA-LNPs技术给辉瑞和BioNTech生产的COVID-19疫苗COMIRNATY,不侵犯Arbutus公司的九项专利。而两家COMIRNATY疫苗已经生产了3.2亿剂。

根据起诉书显示,2020年11月23日和2021年10月12日,Arbutus公司授权其专利许可的公司Genenant向辉瑞致信,认为其制造销售的COMIRNATY可能侵犯了Arbutus的专利。

01辉瑞和BioNTech开发mRNA疫苗过程

双方提到的COMIRNATY疫苗起源于COVID-19大流行之前Acuitas与BioNTech的合作。

2017年,双方开始合作开发利用Acuitas的LNP技术的mRNA产品。

与此同时,Acuitas还在与另外一家CureVac N.V.的公司合作,双方在2019年合作使用Acuitas的LNP技术进行狂犬病mRNA疫苗的临床试验。2020年1月,CureVac宣布临床结果,显示以极低剂量接种的疫苗产生了强烈的免疫应答。

与此同时,COVID-19疫情爆发,Acuitas决定与CureVac和BioNTech合作,讨论使用其LNP技术来开发一种针对COVID-19的mRNA疫苗。

于是2020年1月开始研发COMIRNATY疫苗,当时BioNTech创造了一种信使RNA分子,为COVID-19 SARS-CoV-2冠状病毒的“刺突蛋白”编码。BioNTech在2020年3月开始与辉瑞合作,开发和生产一种COVID-19疫苗。

2020年5月,辉瑞与BioNTech开展了一项1/2期临床试验,取得初步效果,并在7月开始2/3期临床试验,也是当时美国对COVID-19疫苗安全性和有效性的两项大型研究之一。最终2/3期临床试验的有效率为95%。在此期间,联邦政府签署了总计40亿美元的采购合同。

2020年11月18日,辉瑞与BioNTech宣布,其疫苗达到了3期疗效的预计,有效率均为95%。2020年12月11日,FDA批准了16岁以上人群的COMIRNATY疫苗的紧急使用授权。并在2021年5月10日,FDA扩大了12岁以下儿童的紧急使用授权,在2021年10月29日,再次扩大到5岁以下。

FDA最终在2021年8月23日完全批准了COMIRNATY疫苗。此后发现COMIRNATY疫苗不仅可以有效抗击COVID-19毒株,还可以有效抗击此后的Beta、Delta和Omicron变异株。

在辉瑞和BioNTech已向世界交付的数十亿剂COMIRNATY疫苗,都包含有Acuitas的脂质纳米颗粒LNP技术。

02什么是脂质纳米颗粒LNP

脂质纳米颗粒传递系统,这是一种微小的脂肪球,可以在遗传物质穿过身体进入特定的细胞传递药物是保护它,mRNA是新冠病毒疫苗的核心遗传物质,因此需要脂质纳米颗粒作为保护层。

目前mRNA全球三大企业,Moderna、BioNTech、CureVac都曾使用过Arbutus公司的脂质纳米粒传递。

来源:头豹研究Moderna公司早先使用的脂质纳米粒传递系统是由Acuitas授权给他们的,而Acuitas的技术正是从Arbutus公司获得的许可。Arbutus曾在2016年提起诉讼,认为Acuitas公司向Moderna发放的分许可是非法的,最终Arbutus公司胜诉,于是在2017年法院发布了临时禁令,阻止Acuitas公司的技术许可,最终在2018年双方达成了一项和解协议,Arbutus公司最终终止了对Acuitas公司的许可证,并将Moderna公司使用Arbutus公司的脂质纳米粒传递的使用范围限制在四种已识别病毒(呼吸道病毒RSV、甲型流感、寨卡病毒和Chikungya病毒)的候选疫苗上,但并不包括mRNA疫苗。于是2017年,在双方发生纠纷之后,Moderna公司考虑开发自己的传递系统,声称不会侵犯Arbutus公司的知识产权,但是Arbutus公司的专家则认为,经过分析Moderna公司的专利、出版物及对这些“新的”传递系统的介绍发现,没有发现所谓的新系统与Arbutus的技术有任何本质区别。而且Arbutus公司很早就宣布:其专利可以覆盖所有脂质颗粒传递系统

03Acuitas和Arbutus发展史

Arbutus的起源也与Acuitas的创始人有关。

1992年,Acuitas创始人Pieter Cullis博士、Thomas Madden博士和MichaelHope博士共同创立了Arbutus的前身Inex制药公司(后更名为Tekmira),主要开发结合脂质纳米粒材料的治疗方法。

随后,Inex开发的脂质纳米粒自的药物基于一种小干扰RNA,或叫siRNA。并导致了一种名为OIPATTRO的siRNA的发展。

但是Cullis博士于2005年离开Tekmira。2008年,Tekmira不再有兴趣支持Madden博士和Hope博士的研究,终止了与他们的雇佣关系,二者也离开Tekmira。后来,三人成立了Acuitas(最初称为AICana Technologies, Inc.)。到2012年,Acuitas决定专注于开发用于mRNA的LNP技术。

相反,Arbutus公司选择将业务聚焦在开发封装siRNA的LNP载体。Acuitas在起诉书中提到,Arbutus将赌注押在siRNA而不是mRNA上是有充分科学理由的。虽然siRNA和mRNA的名称相似,但它们在某些方面存在根本不同,这可能会阻碍LNP封装mRNA技术。

首先,是大小差异。mRNA分子比siRNA分子大得多,COMIRNATY中的mRNA比siRNA平均分子长约200倍。其次,是刚性不同,siRNA分子类似短而坚固的棒,而较长的mRNA分子可以折叠和缠绕成复杂形状。因此siRNA分子包裹在脂质纳米颗粒中的技术与包裹mRNA分子的技术有很大不同(也更简单)。更重要的是,mRNA的稳定性也不如siRNA,这使得mRNA的配方和在LNP中的封装以及mRNA疫苗的制造明显复杂化。

虽然对mRNA治疗的希望已超过30年,但mRNA固有的不稳定性和无法进入细胞是其临床应用的主要障碍。因此,之前的包装和传递mRNA的方法要么无效、要么有毒。

Acuitas认为其科学界解决了上述问题。他们确定了适当的配方,其研究还集中在设计和合成的脂质,以提供有效和安全的mRNA传送。并鉴定出上百种活性和安全性都所有提高的新型脂质,为此Acuitas还申请了专利。

Acuitas认为当Arbutus公司看到针对COVID-19的mRNA疫苗的巨大成就时,它意识到,选择siRNA方法而不是mRNA,无论在科学上还是经济上,都是一个糟糕的决定。

但是,就在辉瑞和BioNTech于2020年11月18日宣布其COVID-19疫苗有效几天后,Arbutus在2021年11月23日致函辉瑞,称其侵犯US8,058,069、US8,822,668、US9,006,417、US9,404,127、US9,364,435、US9,504,651和US9,518,272专利。

并在2021年10月12日,又致信辉瑞,指出除了侵犯上次列出的专利外,还涉嫌侵犯US11,141,378专利。

04结语

从mRNA疫苗中最关键的脂质纳米颗粒传递LNP技术专利之争,仿佛与基因剪辑CRSIP技术争夺谁是最早先发明的一样。都是充满了“剪不断、理还乱”的复杂,也充分体现了美国在技术、专利、市场开发和商业成功方面一套成熟的逻辑,争夺专利权,实际上就是争夺巨大的商业利益。

而从这一过程中所披露的LNP技术开发细节也能看出,这种前瞻性技术在美国是领先于商业应用十年,甚至更长就在开发和研究的,相比之下,我国自己要发展mRNA技术,很大程度上恐怕也避不开已经成熟的LNP技术和专利。因此,如何找到一条适合于中国自主的技术路线,确实需要从技术、专利和市场等多角度去思考。

标签: 疫苗 公司 专利

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